在肿瘤治疗领域，MAPK信号通路一直是科研人员关注的焦点。这条调控细胞增殖、分化与存活的关键通路，一旦因基因突变出现异常激活，就可能诱发癌症。长期以来，针对MAPK通路的药物研发多聚焦于直接抑制激酶活性，但传统手段很难攻克“不可成药”的蛋白-蛋白相互作用靶点。

而近期发表在《美国化学会志》（JACS）上的一项研究，为解决这一难题提供了新思路——利用分子胶稳定14-3-3σ/C-RAF自抑制复合物，从而精准调控MAPK通路。

分子胶是一类能在蛋白-蛋白相互作用界面协同结合的特殊化合物，它就像“生物胶水”一样，能增强蛋白复合物的稳定性，从而调控生物通路功能。本次研究聚焦的14-3-3σ与C-RAF的相互作用，正是MAPK通路中的关键调控节点。

14-3-3σ作为支架蛋白，通过结合C-RAF上以259位磷酸化丝氨酸（pS259）为核心的序列，可将C-RAF锁定在无活性的自抑制状态，有效阻止通路异常激活。但在肿瘤细胞中，这一抑制机制常被破坏，导致C-RAF持续活化并驱动肿瘤

设计巧思：片段融合打造高效分子胶

1.整合靶向14-3-3σ半胱氨酸残基（C38）的氯乙酰胺哌啶结构，以及能与C-RAF形成极性相互作用的磺酰基片段。

2.重点优化芳环取代基，发现对位卤素（溴、碘）取代能显著提升分子胶的结合活性与协同性。

3.最终得到的化合物23，能将14-3-3σ/C-RAF复合物的稳定性提升280倍，细胞内EC₅₀低至0.18μM。

化合物23的结构

晶体学与生物物理学研究清晰揭示了分子胶的作用机制：分子胶嵌入14-3-3σ与C-RAF的结合界面，通过形成共价键、氢键和卤素键等多重相互作用稳定复合物构象。更令人惊喜的是，这些分子胶展现出优异的选择性——在包含80种14-3-3结合蛋白的筛选面板中，仅少数蛋白出现微弱脱靶效应；对C-RAF的偏好性显著高于A-RAF、B-RAF，其中螺环类化合物78的亚型选择性尤为突出。

细胞实验进一步验证了分子胶的治疗潜力：处理后细胞内C-RAFpS259磷酸化水平显著升高，RAF二聚化被有效抑制，下游ERK磷酸化水平明显下降，表明MAPK通路的异常激活得到精准阻断。化合物23在Lumit免疫测定中，对ERK磷酸化的抑制效果媲美经典MEK抑制剂曲美替尼，且能特异性结合14-3-3σ亚型，不影响其他14-3-3亚型的功能，降低了脱靶毒性风险。

总结

这项研究的突破意义重大：

不仅首次通过分子胶成功调控14-3-3σ/C-RAF这一关键蛋白互作靶点，为“不可成药”PPIs的靶向研发提供了成熟范例；其片段融合的设计策略，也为后续分子胶药物的优化提供了重要参考。

这些分子胶既可作为研究C-RAF调控机制的优质化学探针，也为开发针对RAS突变肿瘤等难治性疾病的药物提供了核心先导化合物。

参考文献：

KonstantinidouM,VickeryHR,PenningsMAM,VirtaJM,LuoSY,VisserEJ,BannierSD,SrikanthM,CismoskiSZ,YoungLC,vandenOetelaarMCM,McCormickF,OttmannC,BrunsveldL,ArkinMR.Modulationofthe14-3-3σ/C-RAF"Auto"inhibitedComplexbyMolecularGlues.JAmChemSoc.2026Jan30.doi:10.1021/jacs.5c12622.Epubaheadofprint.PMID:41617210.